数ブラウズ：0 著者：サイトエディタ 公開された： 2024-09-26 起源：パワード
肥満治療に革命をもたらしたGLP-1ベースの薬剤の発見と開発に対して
2024 年の Lasker~DeBakey 臨床医学研究賞は、肥満の治療に革命をもたらした GLP-1 ベースの薬剤の発見と開発に対して 3 人の科学者を表彰します。 Joel Habener (マサチューセッツ総合病院) と Svetlana Mojsov (ロックフェラー大学) は、このホルモンの生理学的に活性な形態を特定し、Lotte Bjerre Knudsen (ノボ ノルディスク) はそれを減量を促進する薬に変えました。
世界中で約9億人の成人が肥満を抱えて暮らしています。米国では、成人の 40% がこの病気に苦しんでいます。ヨーロッパでは、有病率は 25% に近づきます。過剰なポンドは、生命を脅かす複数の状態の根底にあります。肥満は一般的に意志力の低下とみなされていますが、多くの人にとって、食事や運動では問題は解決しません。歴史的に、人々の減量を助ける安全で効果的な薬を作ろうという試みは失敗に終わりました。 Habener、Mojsov、および Knudsen は、GLP-1 ベースの医薬品が健康を劇的に改善することを約束する体重管理の新時代を導入しました。
1970 年代半ば、内分泌学者として新たに誕生したハーベナー氏はマサチューセッツ総合病院に研究室を設立し、すぐに糖尿病が彼の注目を集めました。通常、ブドウ糖は膵臓からインスリンの放出を促し、糖を血流から細胞内に送り出します。糖尿病では、インスリンが不足すると血糖値が高く維持され、細胞は飢餓状態になります。インスリンの供給は治療の一形態を支えていましたが、研究者たちは別の戦術を模索していました。別の膵臓ホルモンであるグルカゴンは血糖濃度を上昇させるため、これを阻止することで糖尿病患者に利益をもたらす可能性があると考えられた。
ハーベナー氏は、分子生物学の新しいツールを利用して、グルカゴンをコードする遺伝子を単離することにしました。当時の組換えDNA研究に関するNIHのガイドラインでは哺乳類の遺伝子操作が制限されていたため、アンコウには大量のグルカゴンを生産する特別な器官が含まれているという利点があったため、彼はアンコウに目を向けた。
科学者たちは、活性ペプチドホルモンが、特定の場所を切断する酵素によって大きなタンパク質から遊離されることを知っていました。 1982年、ハーベナーは、魚のグルカゴン遺伝子が、グルカゴンとさらにグルカゴンに似た2番目のペプチドを含む予測前駆体タンパク質をコードしていると報告した。他のホルモン前駆体タンパク質の切断部位を示す同じアミノ酸のペア、リジン - アルギニンがいくつかのスポットに現れます。そこで切断すると、グルカゴンと 2 番目のペプチドが遊離します。
翌年、Graeme Bell (Chiron Corporation) は、ハムスターのグルカゴンをコードする遺伝子が、彼がグルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) と呼んだ 2 番目の魚ペプチドのバージョンもコードしていることを発見しました。人間や他の哺乳類でも同様の結果が得られました。
この時までに、ロックフェラー大学の化学者スベトラーナ・モジソフは独立してグルカゴンの愛好家になっていた。彼女は、機械の研究のためにそれを大量に生産する方法を考案したいと考えていました。この取り組みの一環として、彼女は大学院生、博士研究員、研究者としてホルモンの構造を詳しく研究しました。モジソフの論文顧問であるブルース・メリフィールド（1969年アルバート・ラスカー基礎医学研究賞、1984年ノーベル化学賞）は、いわゆる固相タンパク質合成を発明し、1970年代半ばまでに、それは十分な量のタンパク質を迅速に生産するための最適な技術となった。クリーンな材料の供給。
残念ながら、グルカゴンの化学的特性により、特定のアミノ酸はプロセスに必要な強酸と副反応を起こします。このため、グルカゴンは固相法には適さないというのが常識でした。
このハードルはモジソフを思いとどまらせなかった。彼女は強酸を避ける別の戦略を考え出しました。さらに、彼女のアプローチは、ペプチド合成においてこれまでに達成されたことのない程度の純度をもたらしました。高い収量と汚染物質がないことは、彼女の将来の研究のさまざまな側面にとって非常に重要であることが判明するでしょう。
1983 年、モジソフがペプチド合成施設の所長としてマサチューセッツ総合病院に異動したとき、彼女はスキームを改良し、自身の専門知識を GLP-1 に適用し始めました。このペプチドが彼女の興味をそそったのは、長年のギャップを埋めるかもしれないと考えたからでもある。 1900 年代初頭、科学者たちは、腸内の物質が膵臓のホルモンの大量生産を刺激すると提案しました。このような「インクレチン」の確かな証拠は 1964 年に明らかになり、研究者らは摂取されたグルコースが注射されたグルコースよりも多くのインスリン放出を誘発することを実証しました。彼らは、腸内の何かがインスリン分泌を誘発すると結論づけた。このようなインクレチンはこれまで同定されておらず、血糖値に影響を与えることが知られているホルモン（グルカゴン）に似たこれまで知られていなかったペプチドであるGLP-1が候補として浮上した。
モジソフ氏は、GLP-1 の推定される 37 個のアミノ酸鎖の予測配列に困惑しました。異なるタンパク質の同じ位置に同じアミノ酸が存在するということは、それらが重要な機能を果たしているということを示唆していますが、GLP-1 はグルカゴンやその他の類似分子には存在しない一連の 6 つのアミノ酸で始まります。モジソフ氏は6位のアルギニンに注目した。アルギニンはよく知られたヒトの酵素によって切り取られ、GLP-1がそのアミノ酸の後ろから始まった場合、結果として生じるペプチド（長さは37アミノ酸ではなく31アミノ酸）は、そのグルカゴンファミリーと完全に整列するだろう。メンバー。
モジソフ氏は、短いバージョンの GLP-1 [GLP-1 (7-37)] が長いバージョン [GLP-1 (1-37)] から遊離し、欠落しているインクレチンとして機能するかどうかを判断することに着手しました。その目的に向けて、彼女は各純粋なペプチドを単一バッチで大量に合成し、その後の研究で一貫性を確保できるように準備しました。彼女は共通の領域に結合する抗体を作成しました。したがって、両方のバリアントを認識します。重要なことに、彼女は、より長い分子に特有のアミノ酸の電荷を利用して、混合物内から GLP-1 (1-37) と GLP-1 (7-37) を分離する方法も発見しました。これらの革新により、彼女は組織内の GLP-1 を見つけ、GLP-1 (7-37) と GLP-1 (1-37) を区別し、活性ペプチドを正確に特定することができました。
したがって、GLP-1 発見の初期段階における最も重要な要素は、科学者に GLP-1 生物学の本質的な側面について明確な結論を引き出す手段を提供したこれらの貴重な試薬と方法でした。
その後、モジソフは最初の決定的な実験を実施しました。彼女はペプチドに放射性タグを付け、GLP-1 抗体を使用して、GLP-1 が動物に現れるかどうかを確認しました。それはそうです。次に、モジソフはペプチドを分離し、切断された GLP-1 (7-37) が全体のかなりの部分を構成していることを証明しました。したがって、このより小さなペプチドは自然界、特に腸内に存在するとモジソフ、ハーベナー、および彼らの共同研究者らは 1986 年に報告した。
モジソフとハーベナーはゴードン・ウィアー（ジョスリン糖尿病センター）と協力し、1987年に、血流中の微量濃度の純粋なGLP-1（7-37）が、単離されたラットの膵臓からのインスリン分泌を刺激し、膵臓からのインスリン分泌が刺激されることを実証した。本体から取り外しても機能します。より長い形態は、10,000 倍高い濃度でも不活性のままです。これらの観察により、GLP-1 (7-37) (以下、GLP-1 と呼ぶ) が生理学的に関連するペプチドであることが明らかになりました。
その後、ハーベナーとモジソフは人間の研究に進みました。 David Nathan (マサチューセッツ総合病院) とともに、彼らは GLP-1 がインスリン放出を促進し、循環血糖値を低下させることを確認しました。この 1992 年の出版物は、このホルモンが安全な糖尿病治療薬の基礎となる可能性があるという主張を構築し、ノボ ノルディスク、アストラゼネカ、イーライリリー、GSK を含むいくつかの企業がこの考えに賛同しました。 GLP-1の可能性はやがて広がります。
数年後、クヌーセンはノボ ノルディスクで GLP-1 治療薬開発の指揮を執り、1996 年にある論文が彼女の注目を集めました。スティーブン・ブルーム氏（ロンドンのハマースミス病院）がラットの脳にGLP-1を注射したところ、ラットの食物摂取量が激減した。ブルーム氏は、このペプチドが満腹シグナルを送ると提案した。
オーレ・マドセン（ハーゲドン研究所、コペンハーゲン）率いる初期の動物研究からのヒントにより、このホルモンが糖尿病だけでなく肥満と戦う可能性があるという可能性は、すでにクヌッセンの興味をそそっていた。ある病気を特定する分子が別の病気と戦うこともできるという考えは、慣例を打ち破るものであり、クヌーセン氏がこの考えを擁護する一方で、彼女は抵抗に直面した。しかし、どちらの用途にもそれを利用するには、驚くべき制限を克服する必要がありました。
人間の体内では、GLP-1 は血流に入ってから数分後に消失します。ジペプチジルペプチダーゼ 4 (DPP-4) と呼ばれる酵素がそれを分解し、腎臓が残りを除去します。 GLP-1を薬に変えるには、科学者はGLP-1がこれらの攻撃に耐えられるようにする必要がある。クヌッセンは、皮下に 1 回注射した後、24 時間活性が持続する薬剤を作ることを目指しました。
徐放性製剤や DPP-4 媒介破壊に抵抗する製剤を試した結果、彼女は脂肪酸を GLP-1 に結合させる戦略に落ち着きました。脂肪酸は、アルブミンと呼ばれる循環中の豊富なタンパク質に自然に付着し、体の周りに物質を輸送します。クヌーセン氏のビジョンによれば、アルブミンは、酵素による破壊や腎臓の濾過からGLP-1を守りながら、血流を通してGLP-1の積荷を運ぶだろう。脂肪酸は徐々に GLP-1 を放出し、標的細胞上の受容体を捕らえてその効果を引き起こすことができます。
Knudsen のチームは、脂肪酸の長さと種類、GLP-1 内の結合部位、化学リンカーなど、いくつかの点で異なる GLP-1 類似体を作成しました。次に、研究者らは化合物の挙動を評価しました。彼らは、効力を最大化し、免疫反応性を回避するためにアミノ酸配列をヒトGLP-1のアミノ酸配列に可能な限り近づけながら、ペプチドを安定化して動物の寿命を延ばすことを目指した。 2000 年と 2007 年の 2 つの論文でその結果が詳しく説明されました。
研究者らは、リラグルチドと名付けた候補に焦点を当てました（図を参照）。彼らは、皮下注射後の半減期を 1.2 時間から 13 時間に延長しました。 2型糖尿病患者1300人を対象とした2010年の臨床試験では良好な成績を収め、有害事象はほとんどが軽度または中等度であった。欧州医薬品庁 (EMA) は 2009 年に 2 型糖尿病の血糖値を制御するリラグルチド (ビクトーザ®) を承認し、翌年には米国食品医薬品局 (FDA) もこれに追随しました。したがって、リラグルチドは初の 1 日 1 回投与の GLP-1 ベースの薬となりました。
その間、データの蓄積により、GLP-1が食欲と体重を減少させるという考えが裏付けられ、クヌーセン氏のチームはこの目的のためにリラグルチドの研究を行った。重要な研究では、非糖尿病、肥満、または過体重の被験者は、1年間で平均12ポンド以上体重が減りました。リラグルチド群の患者の 3 分の 1 以上が体重の少なくとも 5% を失い、ほぼ 4 分の 1 が 10% 以上減少しました。リラグルチドは人々に満腹感を与え、空腹感を和らげるため、自発的に食べる量を減らします。 FDA と EMA はそれぞれ 2014 年と 2015 年にゴーサインを出し、肥満の治療薬として承認された最初の GLP-1 ベースの薬 (サクセンダ®) でした。
ノボ ノルディスクの科学者たちは、さらに一歩前進したいと考えていました。薬を1日ではなく1週間持続させます。それはアルブミンに最適に付着する必要があります。つまり、体内でより長く持続するのに十分な強さでありながら、受容体に結合するのに十分な量が放出されるほど十分に緩いものである必要があります。
化学者のジェスパー・ラウ氏とトーマス・クルーゼ氏が率いるこの治療法を模索したチームは、GLP-1の1つのアミノ酸をDPP-4切断に対する耐性を与える分子で置き換え、その後、さまざまな脂肪酸と化学リンカーの組み合わせを体系的にテストした。研究者らは、半減期が 165 時間にまで劇的に伸びた化合物を特定するために、約 4000 の化合物を調べました。彼らはそれをセマグルチドと名付けました（図を参照）。
セマグルチドは、2017年に糖尿病治療薬（Ozempic®）、2021年に肥満症治療薬（Wegovy®）としてFDAの承認を取得しました。この薬剤は、リラグルチドのほぼ2倍の平均体重減少を促進します（16か月で28ポンド）。セマグルチドの副作用はほとんどが軽微ですが、重篤な胃腸障害により薬の使用を中止する人もいます。 Wegovy® が市場に参入して以来、米国では 100 万人以上の人が Wegovy® の処方を受けています。
リラグルチドとセマグルチドは、強力な第二世代薬への新たな道を切り開きました。イーライリリーのチルゼパチドには、GLP-1 だけでなく、GIP と呼ばれる別のインクレチンも含まれており、セマグルチドよりもさらに劇的な効果を促進します。同社はグルカゴンをさらに強化するためにグルカゴンを加えており、レタルトルチドと呼ばれる候補品を服用している人は平均して体重の20％以上を失う。
主に膵臓にマッピングされる糖尿病に対するGLP-1の影響とは異なり、その食欲抑制活動は主に脳にあり、クヌーセンを含む多くの研究者がそこでのその挙動を詳しく調べている。研究者らは、慢性腎臓病、脂肪肝疾患、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患、依存症など、非常に幅広い疾患におけるその使用を調査しています。 GLP-1ベースの治療は心血管系も保護し、今年初めにFDAは、既存の心血管疾患を患い、過体重または肥満の人々の心臓発作や脳卒中を軽減するためにセマグルチドを承認した。
上記の科学者に加えて、他の多くの科学者が GLP-1 の物語に重要な貢献をしました。これらの人物には、故ヴェルナー・クロイツフェルト氏（ゲッティンゲン大学）、リチャード・ディマーキ氏（当時イーライリリー大学）、ダニエル・ドラッカー氏（トロント大学）、ジョン・エン氏（当時ブロンクス退役軍人医療センター）、イェンス・ホルスト氏（コペンハーゲン大学）が含まれる。 、ミヒャエル・ナウク（ルール大学ボーフム大学）、ナンシー・ソーンベリー（当時）メルク）。
ハーベナー、モジソフ、クヌーセンは、野心的かつ献身的な努力を通じて、過剰な体重によって健康を損なう膨大な数の人々の健康の見通しを変えてきました。彼らの研究により、GLP-1 を前例のない範囲で医薬品の領域に推進する一連の新しい大ヒット薬が誕生しました。
エヴリン・シュトラウス著
